男子不孕不育检查无精 基因显示无Y染色体 性染色体系XX男性性反转 什么是性反转

　　——张琦/文 2014年毕业于河南中医药大学中医学专业，师从王祖龙教授

　　李某，表型性别及社会性别均为男性，32岁，婚后未避孕其妻未孕1年，于当地医院检查精液2次未查及精子，遂求诊于王祖龙教授处。接诊后王教授先对其进行了体格检查：该男子中等身材，男性第二性征明显，胡须喉结均正常发育，皮肤较白皙，乳房无异常增生。查体见阴茎阴毛成人型，阴囊发育尚可，双侧睾丸偏小，无触痛。

　　在我科室再次对其进行精液分析，离心后镜检仍未发现精子。后王教授按照无精子症诊疗体系对其进行了详细检查。

　　检查结果如下：

　　染色体核型分析：46,XX

　　Y染色体微缺失基因检验：AZFa、AZFb、AZFc三个位点均缺失

　　精浆生化：PH值 7.4 WBC 0.10×106/ml 酸性磷酸酶 42.60u/ml 精浆锌 1.90mmol/L 果糖 3.45g/L α-葡萄糖苷酶 35.0U/ml

　　内分泌六项：P 0.20ng/ml T 1.55ng/ml E2 20.0pg/ml

　　PRL 49.74ng/ml LH 15.64miu/ml FSH 27.9miu/ml

　　彩超：双侧睾丸体积偏小，盆腔未探及子宫附件回声。

　　SRY基因检测：阳性

　　结果显示该患者为46,XX男性性反转，详询家族史，其父母体健，非近亲结婚，有一哥哥已婚育。那么为什么该患者会查出46,XX这样的染色体结果呢？ 他究竟是男是女呢？他还能生育吗？

　　我们说性别的概念既有遗传学的内容，又有解剖、生理、社会和心理的含义，区分一个人的性别，要从细胞器官生理和行为等不同的层次或水平来区分其染色体性别、性腺性别、生殖道性别、外阴性别以及社会和心理性别。那么本文中患者的染色体性别（即遗传学性别，又称核性别）就与其社会心理性别相反，因为人类正常的性别形成需要性别决定和性别分化发育2个步骤，异常严密复杂，其中任何环节的异常均可导致性别的异常分化。

　　在胚胎性别分化和发育的过程中有一个重要的时期是雌雄二态性，即胚胎生殖腺嵴（原始性腺）尚未分化，但具有分化成卵巢和睾丸的双重潜能。后来人们证实了Y染色体短臂上有与睾丸分化有关的基因称为睾丸决定因子（testis-determining factor，TDF）。1990年Sinclair等分离克隆出了SRY( sex determining region，SRY) 基因，并证实该基因是睾丸决定因子。后又陆续发现人类性别决定的主要基因包括编码转录因子SOX9基因、WTL基因、SFI基因等及编码细胞信号分子，如AMH、WNT4、FGF9和DHH基因等。但SRY基因仍是当前TDF最佳候选基因，且SRY基因只在睾丸分化前生殖腺嵴的体细胞中表达，如果发生突变或失活，就将会导致46,XY个体成为性腺发育不全的女性个体。

　　在性别分化和发育过程中，又要经过性腺分化、生殖管道分化和外生殖器分化。

　　性腺分化

　　当核性别为XY时：在TDF（SRY）作用下，原始性腺的髓质分化，皮质退化使胚胎睾丸形成。胚胎第7-8周髓质分化发育成曲细精管和支持细胞，随后又出现间质细胞。间质细胞在人绒毛膜促性腺激素（HCG）和促黄体生成素（LH）作用下合成睾酮。早期胎儿睾丸的支持细胞分泌一种糖蛋白称为苗勒氏管抑制物质（MIS），对副中肾管有抑制作用，使中肾旁管退化。

　　当性别为XX时：无TDF（SRY）的影响，第17周原始性腺的皮质开始分化成卵巢，髓质退化。随着胎儿卵泡刺激素（FSH）生成，原始卵泡形成。

　　生殖管道分化

　　胚胎早期男性和女性的生殖管道原基包括中肾管和中肾旁管。其分化和退化与胎儿睾丸分泌睾酮和MIS有关。

　　男性胎儿由于睾酮作用，中肾管头部分化成附睾管、中部分化输精管、尾部分化成精囊和射精管，中肾旁管退化。

　　女性胎儿因无睾酮和MIS的作用，中肾旁管发育成输卵管、子宫和阴道上2/3部分，中肾管退化。

　　外生殖器分化

　　男性的外生殖器的分化发育主要受双氢睾酮的作用，使外生殖器的始基分化，生殖结节延长成为阴茎，尿生殖褶从上向下融合关闭，阴唇阴囊隆起分化形成阴囊，睾丸下降至阴囊。

　　女性胚胎因无睾酮的影响，生殖结节发育为阴蒂及阴道下1/3，尿生殖褶发育为小阴唇、阴唇阴囊隆起形成大阴唇。

　　到青春期，由下丘脑-垂体-性腺轴的活动，促使性腺发育成熟。此时男女性腺分别分泌雄激素和雌激素，使男女第二性征各具特征，并具有各自功能。

　　了解了性别决定和性别分化之后我们需要知道，临床上，约有10%的男性不育患者中存在遗传异常，临床表现为睾丸生精障碍的少精子症或无精子症，其中46,XX 男性性反转综合征是一种罕见的性发育障碍，表现为染色体性别与性腺性别不一致，发生率为1∶20 000 ～ 1∶100 000。

　　46,XX 男性性反转综合征形成的原因是：在初级精母细胞向次级精母细胞转化过程中，本应该在Y染色体短臂的SRY基因，易位到了23，X上。

　　46,XX 男性性反转综合征根据性别决定基因(SRY) 是否缺失，分为SRY阳性和SRY阴性，其临床表型也各有不同。

　　1964年Chapelle首次报道了46,XX 男性性反转综合征。根据其临床表现常分为3个类型: 经典的46,XX男性，具有正常男性特征和外部生殖器；具有模糊外生殖器的46,XX 男性，通常在出生时具有尿道下裂、小阴茎等表型而被检测到；46,XX真正的雌雄同体，大部分患者通常在青春期后由于性腺机能减退，男子出现女性乳房或不育而被诊断。

　　46,XX 男性性反转患者分子遗传分析显示大约90%的患者携带不同数量的Y 染色体物质，为SRY 阳性患者，同时大约 10% 为SRY阴性患者，这些SRY阴性患者虽然可以观察到正常的男性表型，但大部分具有不同程度的模糊的外部生殖器。

　　有研究认为SRY阳性患者虽然存在精子发生缺陷，但可保留其内分泌功能，不需要服用激素药物来维持第二性征，而对于SRY阴性患者，需要充分考虑患者的心理和生理发育，并根据血中激素水平通过服用药物来维持第二性征。

　　本文患者Y 染色体AZFa、AZFb、AZFc区完全缺失（因为患者根本不存在Y染色体），并且睾丸大小明显异常，因此睾丸内存在精子的几率几乎为0，不建议进行睾丸穿刺活检或用药治疗，可通过供精获得生育。

　　总之，在临床诊疗中发现生殖器官异常、小阴茎或尿道下裂等症状时，应进行生殖激素、细胞及分子遗传学检测以尽早明确诊断。特别对于 46,XX 男性性反转青春期儿童，通过检测SRY基因，对SRY阴性患者及早的进行激素治疗来维持第二性征发育。对于46,XX 男性性反转不育患者，明确诊断，为治疗提供正确的方案，避免医疗创伤及不必要的经济损失。

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